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Può un sonno disturbato farci ammalare di più e renderci più stressati?-Parte 1

In questo articolo esploreremo la relazione esistente tra il sonno ed il sistema immunitario.

di: Fabrizio Palmieri

Punti chiave

Il sonno e il sistema immunitario hanno una relazione bidirezionale.
Il sonno ad onde lente permette l’attivazione della risposta immunitaria adattativa.
L’attivazione del sistema immunitario in seguito ad una infezione modifica il pattern del sonno, aumentando la quantità di sonno ad onde lente.
Una carenza o un disturbo del sonno predispone a modifiche dei livelli di citochine e delle cellule immunitarie circolanti.

Introduzione

Quando iniziai il mio primo tirocinio presso un ambulatorio di medicina generale, iniziai a notare uno schema ricorrente : venivano sempre le stesse persone. Una vera e propria conferma dell’importanza del rapporto di fiducia. Questi ne avevano proprio tanta.

A parte i soliti ipocondriaci e ansiosi, vi erano anche persone con patologie croniche che effettivamente avevano necessità di assistenza, pensionati e non lavoratori che fondamentalmente venivano a perdere tempo, e poi dei soggetti giovani che andavano spesso incontro a infezioni delle prime vie respiratorie.

Il medico mio tutore dell’epoca, alla vista ripetuta di questi ultimi soggetti apparentemente in salute, ma sempre in preda a raffreddori e faringiti, sfinito, al quarantesimo mal di gola, esclamava maliziosamente: “Ma uagliò che hai dormito col c##o scoperto?”.

In questo momento mi aveva rivelato una delle più grandi relazioni fisiopatologiche tra abitidini di vita e condizione clinica. Non sto parlando del lasciare scoperte parti del corpo più o meno pudiche, ma piuttosto la relazione esistente tra il sonno e il sistema immunitario e di conseguenza la sua influenza sulla probabilità di ammalarci.

Sonno e sistema immunitario

Nel momento in cui ci addormentiamo, non solo smettiamo di interagire e rispondere agli stimoli esterni, a meno che nostro fratello non decida di esercitarsi a suonare la tromba alle tre di notte o inciampi nel lenzuolo cadendo per terra. Cambia anche il nostro profilo ormonale, ed insieme a questo il comportamento del nostro sistema immunitario.

Nel sonno passiamo attraverso tre fasi:

sonno Non REM leggero (fasi 1 e 2);
sonno Non REM profondo (fasi 3 e 4) o sonno ad onde lente;
fase REM (la fase in cui si sogna).

Queste fasi si distinguono l’una dall’altra per la difficoltà che abbiamo a svegliarci in seguito ad uno stimolo esterno.

Nel momento in cui ci stiamo addormentando, passiamo dalla fase di veglia alla fase di sonno Non REM leggero, per poi arrivare alla fase di sonno Non REM profondo, che sarà prevalente nella prima parte della notte.

Pattern ormonale della fase di veglia

Nella fase di veglia, abbiamo l’attivazione di un sistema chiamato asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) che produce:

cortisolo (secreto dalla ipofisi);
adrenalina e noradrenalina,(secrete dal surrene sotto lo stimolo cortisonico).

Questo partter ormonale ci mantiene svegli e reattivi.

Il cortisolo ha anche un’ altra funzione: ha un’ attività immunomodulante, frenando l’attività del sistema immunitario e la produzione di citochine.

Come abbiamo spiegato nell’articolo sulla vitamina D, il nostro sistema immunitario si divide in:

immunità innata;
immunità adattativa.

L’immunità innata presenta un recettore chiamato TLR (toll-like receptor), che lega i microbi invasori. Una volta legata una sostanza estranea si attiva la via dell’ NF-kB, un fattore di trascrizione che da il via alla risposta infiammatoria e alla produzione di mediatori della infiammazione (citochine) quali:

TNF-alfa;
IL-1;
IL-6.

Nel complesso queste citochine sono responsabili di varie risposte da parte dell’organismo quali:

aumento della temperatura corporea (febbre);
aumento della infiammazione a livello locale, con aumento della permeabilità endoteliale, e reclutamento di ulteriori cellule del sistema immunitario e di proteine presenti nel sangue;
produzione a livello epatico delle proteine della fase acuta (PCR, ferritina, complemento, fattori della coagulazione), che aiutano a combattere l’invasione di agenti estranei.

Il cortisolo durante la veglia:

inibisce la via dell’NF-kB, ponendo un freno alla produzione di citochine e all’attivazione del sistema immunitario;
inibisce il rilascio di IFN-alfa e beta da parte dei monociti/macrofagi, citochine utili nel combattere le infezioni virali.

Penso sia esperienza comune il fatto che di notte alcuni dolori su base infiammatoria, ad esempio dei dolori articolari, peggiorano. O di contro l’utilizzo di un farmaco cortisonico per spegnere una risposta allergica (che ha una base infiammatoria), oppure per trattare il gonfiore o un’ articolazione infiammata con conseguente azione antidolorifica.

E’ curioso considerare come l’esposizione al sole, che appunto avviene di giorno ed in particolare agli UVB, induce essa stessa l’attivazione dell’HPA e quindi l’aumento di cortisolo, adrenalina e noradrenalina, supportando e potenziando l’azione immunomodulante del terreno ormonale tipico della veglia.

Patter ormonale nella fase di sonno ad onde lente

Nel momento in cui sprofondiamo nel sonno profondo il pattern ormonale cambia.

Di notte, se non facciamo i medici di famiglia, i livelli di cortisolo scendono, e così di adrenalina e noradrenalia.

L’attività del sistema nervoso simpatico, il sistema della lotta e fuga, si riduce, e prevale l’attività del sistema nervoso parasimpatico, quella branca del sistema nervoso autonomo che aiuta a rigenerarci.

In particolare lo spegnimento dell’attività dell’ HPA e del sistema nervoso simpatico si ha nella fase Non REM del sonno, il sonno ad onde lente, in cui prevarrà l’attività parasimpatica e vagale.

In questa fa abbiamo la produzione di una serie di ormoni quali:

GH (ormone della crescita);
leptina;
prolattina;
melatonina,

che creano, diversamente dalla veglia, un ambiente proinfiammatorio, favorevole alla attivazione e proliferazione delle cellule del sistema immunitatrio.

Durante il giorno si ha inoltre l’accumulo di tutta una serie di molecole (radicali liberi, nucleotidi, heat shock protein) e danni per stress cellulare (per l’attività fisica, il metabolismo, la trasmissione sinaptica). che danno luogo alla formazione di elementi (tra cui i DAMPS, profili mollecolari danneggiati) che vanno ad interagire con i TLR delle cellule dell’immunità innata andando ad attivare la via dell’NF-kB e la produzione di citochine.

Terzo ed ultimo aspetto da considerare è il ritmo circadiano delle cellule immunitarie. Il fattore di trascrizione Clock attiva di notte la trascrizone dei geni coinvolti :

nella fagocitosi;
nella presentazione dell’antigene;
nell’aumento della attività dell’NF-kB;
nell’ aumento delle HSP (heat shock protein);
nella proliferazione delle cellule immunitarie ematiche.

Il pattern ormonale, insieme ai danni accumulati durante la giornata e al ritmo circadiano, determinano quindi un quadro infiammatorio con un picco notturno delle citochine su menzionate (TNF-alfa IL-1 e 6), e altre come l’IL- 2 e 12.

Attivazione notturna della risposta immunitaria adattativa

Ma tutto questo pattern infiammatorio a cosa ci porta oltre a sentire di più il dolore della sciatica la notte?

Vi ricorderete l’analogia delle cellule del sistema nervoso innato con gli omini vestiti con dei profilattici di “Siamo fatti così”, che si magnano, spalancando la bocca come cicciolina, tutti gli antigeni estranei che ci invadono.

Ebbene il loro compito è:

delimitare e eliminare il più rapidamente possibile gli invasori,
attivare la risposta immunitaria adattativa.

Avete presente quando da piccoli se qualcuno di più grande vi bullizzava e voi se non eravate in grado di risolvere la minaccia, andavate a “ricorrere” alla maestra, ai vostri genitori o a degli amici più grandi?

Ecco, gli omini vestiti da profilattici hanno anche il compito di andare a ricorrere alle cellule della risposta immunitaria adattativa, responsabile di una risposta più mirata ed efficace all’agente infettante.

Ma affinchè questo avvenga è necessario un terreno proinfiammatorio ed un quadro citochinico particolare, che indovinate un po’…E’ quello che si ha durante il sonno ad onde lente!

Insomma la risposta immunitaria adattativa viene attivata di notte, durante il sonno Non REM.

Come di soldati in missione, macrofagi e cellule dendritiche, fuggono dal loro accampamento in cui hanno incontrato il nemico (virus o batterio fungo ecc…) e sgusciano nel flusso linfatico, fino a raggiungere i linfonodi.

Anche i linfociti naive (vergini, non differenziati) durante la notte, passano dal sangue ai linfonodi (avete presente quei noduletti che si gonfiano quando vi depilate o avete mal di gola?).

Qui avviene l’incontro tra gli uomini profilattico e i linfociti T (per chi si ricorda “Siamo fatti così” sono l’uomo e la donna nella navicella) e i primi ricorrono ai secondi presentandogli il nemico, o meglio un pezzettino maciullato della sua carcassa: l’antigene.

Il linfocita T vergine, una volta sverginato con la penetrazione dell’antigene nel suo recettore, si differenzia in:

Linfocita T helper 1;
linfocita T helper 2;
linfocita T citotossico;
Linfocita B;
linfocita T reg;
Linfociti T memoria.

Funzioni dei linfociti T helper 1 e 2

I linfociti T helper 1 e 2 sono responsabili della regolazione dei loro fratelli e sorelle sverginati.

Mentre il T helper 1 andrà a stimolare l’attività dei linfociti T citotossici, responsabili dell’uccisione delle cellule infettate dal virus e la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B, il linfocita T helper 2 ha un pattern d’azione più mirato all’ immunomodulazione.

Come ricorderete dall’articolo sulla vitamina D questo preormone è responsabile di una modulazione della rispota immunitaria, che viene orientata verso i T helper 2, inibendo invece i T helper 1. E se ricorderete bene la vitamina D è prodotta in seguito alla esposizione al sole, ed in particolare dagli UVB! Vedete che sincronia che c’è tra l’ambiente e la nostra biologia?

Durante il sonno abbiamo invece il fenomeno opposto. Abbiamo un orientamento verso i T helper 1 con una stimolazione della attività citotossica e di produzione anticorpale.

Quindi l’antico detto secondo cui si guarisce durante il sonno ha un suo fondo di verità.

Ogni tanto l’intelligenza popolare ci azzecca, e non parlo del senso comune di prendere l’antibiotico per il mal di gola. Quello non ci azzecca praticamente mai.

Regolazione della infiammazione notturna da parte dei T reg e melatonina.

Il nostro organismo è comunque intelligente e non accende un falò senza delimitarlo con delle pietre. Se pur vero che lo stato del nostro corpo durante il sonno è orientato verso l’infiammazione, questa non è lasciata divampare indisturbata: se vedete sopra, abbiamo anche l’attivazione di linfociti T reg, non perché gli piace Bob Marley, ma perché hanno una attività regolatoria.

Oltre a questo abbiamo la nostra amata melatonina che non è presente solo nelle caramelle gommose, ma è un antiossidante suicida che il nostro stesso corpo produce. Ci sono persone che si fanno esplodere per accendere degli incendi, la melatonina si sacrifica per spegnerli. Molto meglio il secondo caso.

Cellule T memoria

Inoltre come di notte i ricordi vengono stipati dall’ippocampo alla corteccia cerebrale, venendo fissati della memoria a breve termine a quella a lungo termine, così il sistema immunitario memorizza il nemico che lo ha attaccato in maniera tale che la prossima volta lo riconoscerà prima e lo eliminerà prontamente. Questa funzione è svolta dalle cellule T memoria, che rimarranno per anni nel nostro corpo, se non per tutta la vita.

Sonno e sistema immunitario: una relazione a doppio senso

Ebbene a questo punto o vi sarete rotti veramente le scatole di leggermi, oppure sarete rimasti affascinati come me da questa complessa interazione tra ambiente (esposizione al sole), terreno ormonale, sonno e sistema immunitario. Se siete ancora con me vi dirò che la storia non finisce qui.

Influenza del sistema immunitario sul comportamento

Ebbene sì, perché non è solo il sonno che influenza l’infiammazione ed il sistema immunitario, ma anche il sistema immunitario che influenza il sonno e il nostro comportamento.

Le citochine prodotte sotto stimolo dell’NF-kB (TNF-alfa, IL-1 e 6), migrano e vanno a livello del sistema nervoso centrale. Qui sono responsabili della:

induzione di febbre;
modulazione della attività dei neurotrasmettitori che rilasciano dopamina e serotonina, di cui riducono l’attività;
interazione con aree cerebrali (ipotalamo, ippocampo, tronco cerebrale, corteccia e plesso corioideo) responsabili della regolazione del sonno.

Quando ero piccolo capivo subito se mio fratello aveva la febbre: mi mandava a fare in c##o se solo gli respiravo troppo vicino. L’abbassamento dei livelli di serotonina e dopamina, non ci rende particolarmente proni alle relazioni sociali, ma piuttosto a tendere all’isolamento. Quando stiamo male e abbiamo la febbre, siamo più scontrosi ed irritabili e tendiamo all’isolamento sociale.

Questo potrebbe essere un vantaggio evolutivo perché una persona infetta, meno socializza, meno diffonde virus e batteri. Grazie fratello, volevi solo evitare di contagiarmi.

Influenza del sistema immunitario sul sonno

L’altro aspetto affascinante è che se abbiamo una infezione in corso, le citochine interagiscono con le aree del cervello su citate, modificando il pattern del sonno:

si riducono le ore di veglia;
aumenta la fase non REM;
diminuisce la fase REM.

Pensate che iniettando queste citochine nel liquido (liquor), che circonda il cervello dei conigli si aumenta il loro sonno Non REM fino al 70%.

Insomma il nostro corpo è così intelligente che si autoinduce quello stato di coscienza che favorisce la sua stessa guarigione.

Riducendo la veglia e stimolando il riposo, evita di sprecare preziose energie, che vengono invece indirizzate verso il sistema immunitario, per la proliferazione cellulare e la sintesi proteica (anticorpi, proteine della fase acuta).

Quindi capirete quanto è deleteria e contro natura l’abitudine di continuare tutte le proprie attività, forzandosi o prendendo FANS o antipiretici come la tachipirina, per limitare i sintomi febbrili.

In questo modo si perdono il riposo ed il sonno ad onde lente normalmente indotto, utile a favorire la guarigione, nonchè ad evitare la diffusione dell’agente patogeno.

Poi vogliono l’antibiotico per far passare tutto subito.

Ma come ho già detto in passato… Io ve lo buco l’antibiotico! Statevi a letto così guarite!

Ancora peggio quelli che non solo non si stanno a letto, ma alla minima linea di febbre, colti dall’ansia, si precipitano ad affollare l’ ambulatorio per essere visitati, contagiando gli astanti e spesso anche il sottoscritto. Per fortuna sembra che il Covid-19 abbia messo un po’ di consapevolezza sulle dinamiche di andamento e diffusione di un agente patogeno. Forse.

L’infiammazione vien di notte…

Ma perché questi aumenti di infiammazione avvengono di notte?

Se avvenisserro di giorno proveremmo:

un aumento del senso di stanchezza,
una sensazione di malessere generale,
una riduizione di mobilità dovuta all’aumento di dolore,

il tutto poco compatibile con quello che dobbiamo fare da svegli. O meglio che avremmo dovuto fare. Immaginate andare a caccia in queste condizioni. Magari potremmo stare seduti al pc in ufficio facendo finta di lavorare, ma portare una persona malandata a caccia compromette la riuscita della battuta, oltre a renderci più vulnerabili all’attacco di altri predatori.

Ci svegliamo, torna il cortisolo, il ciclo riprende

Man mano che si avvicina l’alba, l’attività del sistema nervoso simpatico torna a prevalere sul tono vagale. Nella fase Non REM abbiamo detto che i livelli di cortisolo sono al minimo ed è nettamente prevalente l’attività del sistema nervoso parasimpatico.

Nella fase REM invece la situazione è diversa, ed è caratterizata dalla prevalenza dell’attività del sistema nervoso simpatico.

Le varie fasi si alternano durante la notte anche se nella prima metà prevale nettamente il sonno ad onde lente e con esso il tono parasimpatico.

Con l’avvicinarsi dell’alba sognamo sempre più e quindi prevale la fase REM e con essa iniziano a risalire i livelli di cortisolo e adrenalina, insomma torna a prevalere sempre più il tono simpatico fino a che BAM suona la sveglia e apro gli occhi con la tachicardia, l’agitazione e l’affanno: ecco il picco di cortisolo, mattutino che manifesta i suoi effetti grazie al tono simpatico (che tanto simpatico ora non è).

Oltre a farci svegliare con la voglia di gastimare tutti i santi di tutte religioni del mondo conosciuto, ritorna a svolgere la sua potente azione antinfiammatoria, inibendo la proliferazione delle cellule immunitarie la produzione citochinica.

Vediamo quindi come il nostro corpo è progettato per farci abituare lentamente e progressivamente allo stress del risveglio.

Conclusioni

Spero l’articolo vi abbia appassionato. ma la storia non finisce qui. Riprenderà la prossima settimana con la parte 2, in cui parleremo delle conseguenze dei disturbi del sonno sulla nostra vulnerabilità alle infezioni, sulla risposta ai vaccini e sull’infiammazione cronica del nostro corpo.