Punti chiave

• L’N-acetil cisteina ha funzione mucolitica e antiossidante, diretta e indiretta.
• La sua funzione antiossidante indiretta si esplica ripristinando i normali livelli di glutatione nelle nostre cellule.
• Livelli normali del glutatione sono fondamentali per una corretta risposta immunitaria cellulo- mediata, che debella rapidamente il virus limitando i danni collaterali e la manifestazione clinica.
• Un trattamento prolungato di sei mesi con il NAC a 1200 mg die, migliora la risposta cellulare immuno mediata.
• Questo trattamento riduce del 65% le manifestazioni a carico delle vie aeree superiori e del 50% la manifestazione clinica influenzale.
• Il trattamento con NAC riduce del 23% le riacutizzazioni di pazienti con BPCO.

Introduzione

Quando iniziai l’attività di medico, non avevo una mentalità molto scientifica. Purtroppo l’università ti convince che tutto ciò che c’è da sapere è sui libri, viene detto a lezione, o è custodito da chi pratica la professione da più tempo di te. Purtroppo questo atteggiamento, oltre ad essere un bias grosso come un brontosauro, è un forte ostacolo alla tua crescita professionale, nonchè umana.

Ricordo di aver letto uno studio che confrontava l’azione dei mucolitici con l’idratazione (forse su novella 2000). Lo studio concludeva che una corretta idratazione aveva la stessa efficacia della terapia mucolitica nel fluidificare il muco e favorire l’espettorazione.

Da quel momento in poi, forte delle mie conoscenze biochimiche di allora (ovviamente sono ironico), smisi di prescrivere mucolitici.

Cosa è l’N-acetil cisteina

L’ N-acetilcisteina, per gli amici il NAC, per i fans Fluimucil (nome commerciale), è un mucolitico presente sul mercato dal 1960. Abitualmente è assunto dagli ipocondriaci che hanno l’ansia per un po’ di muco in gola e che cercano ossessivamente di tirar fuori senza successo (forse non c’è?) e dai bronchiti cronici che lo sorseggiano disciolto nell’ Oransoda, mentre si fumano una sigaretta.

Ma ‘sto mucolitico servirà a qualcosa? O è meglio bersi un po’ d’acqua in più?

Ebbene il NAC non è solo un mucolitico, ma è molto, molto di più. Vi incuriosisce? Continuate a leggere!

Gli effetti biologici del NAC

Il NAC:

• ha una attività antiossidante diretta, grazie alla sua capacità di neutralizzare lo ione idrossido e l’ossido nitrico;
• ha una attività antiossidante indiretta, in quando la cisteina che lo compone è uno dei mattoncini necessari per far formare il glutatione. Il glutatione è l’antiossidante principe prodotto dal nostro organismo, responsabile della neutralizzazione di radicali liberi e di metalli pesanti, nonchè di svariate sostanze estranee (xenobiotici), tra cui anche farmaci;
• rompe i ponti disolfuro. Il NAC ha una molecola di zolfo, per quello se ne odorate una versione non aromatizzata vi ricorderà le terme solfatare, oppure le uova marce. Lo zolfo presente nel NAC si lega allo zolfo presente in altre proteine, rompendone i legami. Ad esempio lo fa con le mucoproteine, rendendo il muco meno vischioso e più facilmente “scatarrabile”;
• ha una azione di mudulazione del microbiota delle vie aeree. Si è visto che il trattamento con NAC attenua la virulenza del microbiota.

NAC e tachipirina

Rimasi molto colpito quando vidi somministrare un mucolitico endovena ad un paziente in ospedale. Non ne capivo il motivo. Magari come Homer aveva mangiato troppe ciambelle e si doveva sciogliere il grasso che si era accumulato nel sangue? No, aveva solo esagerato con la tachipirina e si era provocato un danno epatico. La tachipirina da qualsiasi strada voi la facciate entrare, va sempre a finire nel fegato, dove viene metabolizzata in una sostanza dannosa che viene appunto legata dal glutatione, ma solo se questo è presente. Se di tachipirina ne ho presa troppa (per gli adulti oltre i tre grammi giornalieri), il glutatione inizia a consumarsi e non ce la fa a legare il metabolita tossico, che va appunto a danneggiare le cellule epatiche, fino a poter dare una epatite da farmaci.

A questo punto, dando il NAC, aiuto il ripristino dei livelli normali di glutatione ed evito che la molecola di cui sopra faccia danni.

Insomma il NAC è l’antidoto all’intossicazione da tachipirina.

Questa applicazione mi affascinò molto, ma non capendo un emerito ca##o di tutte queste cose che vi ho spiegato, come voi fino a cinque minuti fa, il mio stupore cadde nel pozzo senza fondo della mia ignoranza. Per fortuna l’eco è rimasto, e mi urlava “Studia co###one che può essere utile!”.

“Dottore”, vi starete chiedendo, “Ma a noi del glutatione e di tutto questo pippone che ce ne frega? Non è che ci vuoi vendere qualcosa?”

NAC influenza e manifestazioni simil-influenzali

Adesso vi spiego il motivo. Un po’ di anni fa è stato effettuato uno studio randomizzato in doppio cieco con 262 pazienti. Il gruppo aveva queste caratteristiche

• il 78% era rappresentato da persone con più di 65 anni di età;
• il 62% di loro aveva una patologia cronica degenerativa ma non respiratoria, escludendo così le persone la cui sintomatologia poteva confondere i risultati dello studio;
• non erano stati vaccinati per l’influenza nei due anni precedenti.

Sono stati divisi in due gruppi. Ad uno è stato somministrato il NAC 600 mg, due volte al giorno per un periodo di sei mesi a cavallo dei mesi invernali (da ottobre/novembre fino ad aprile/maggio); nell’altro gruppo è stato dato un placebo.

Per tutta la durata dello studio è stata valutata la comparsa di sintomatologia influenzale e simil- influenzale ed in particolare di:

• febbre;
• tosse;
• astenia;
• mancanza di appetito (anoressia);
• mialgie, artralgie;
• mal di gola;
• tosse e catarro.

A questi sintomi veniva dato un punteggio da 0 a 4 e la somma dei punteggi ha permesso ai medici di classificare le manifestazioni cliniche in lievi, moderate o severe.

Un punto importante da considerare è la compliance: il 94% dei pazienti ha assunto più dell’80% delle pillole, infatti gli effetti collaterali erano praticamente sovrapponibili nel gruppo che aveva preso il NAC e in quello che ha preso il placebo.

I risultati dello studio

Ora spero di avervi messo un po’ di curiosità nel sapere cosa è uscito fuori da questo studio. Rullo di tamburi….Tadaaaaa’:

• Nel gruppo che assumeva il NAC solo il 25% dei pazienti ha manifestato sintomi influenzali o simil- influenzali nel periodo considerato, mentre nel gruppo placebo il 79% dei pazienti. Quasi il triplo;
• anche laddove i pazienti con NAC sviluppavano sintomi, le forme, secondo il punteggio e la classificazione su menzionata, erano più frequentemente lievi o moderate;
• i giorni di allettamento erano molto inferiori nel gruppo che aveva assunto il NAC. Pensate che nelle forme più gravi col NAC si è arrivato massimo ad 8 giorni di allettamento, invece a 25 giorni nel gruppo placebo;

NAC e influenza (H1N1)

I ricercatori hanno approfondito ulteriormente la questione, andando a valutare quante persone si erano infettate dal virus dell’influenza A H1N1.

Notarono che nei due gruppi non vi era alcuna differenza nel tasso di positivizzazione; entrambi i gruppi presentavano anticorpi contro il virus, in percentuale identica. Quello che cambiava era però la percentuale di persone che manifestava la sintomatologia: nel gruppo NAC il 29% dei pazienti infettati manifestava la sintomatologia, mentre nel gruppo placebo il 51%. Quasi il doppio.

NAC vs vaccinazione

Mi chiederete se queste percentuali sono significative. Vi dico che il vaccino per l’influenza ha una efficacia:

• del 62% nei confronti del virus dell’influenza A H1N1 (contro il 50% del nostro NAC);
• del 50% sul virus dell’influenza B;
• del 22% sul virus H3N2;
• del 38% nel complesso per tutti i virus influenzali. Abbiamo visto che per il NAC avevamo una efficacia quasi del 65 % nel ridurre complessivamente le manifestazioni febbrili e simil-febbrili.

Considerate l’efficacia vaccinale si riduce ulteriormente:

• negli anziani,
• nei soggetti obesi (in cui si ha il doppio di forme sintomatiche influenzali rispetto ai soggetti magri vaccinati, anche se il paziente produce gli anticorpi dopo il vaccino),
• se il virus muta durante la stagione influenzale.

Riassumendo, secondo questo studio:

1. trattando tre pazienti con NAC, due possono evitarsi qualsiasi sintomo influenzale e simil-influenzale;
2. un trattamento con NAC di due pazienti infettati con virus dell’influenza A evita che uno dei due sviluppi la sintomatologia;
3. anche in chi la sviluppa, la sintomatologia è più lieve!

E che vuoi di più dalla vita, un Lucano???

L’immunità cellulo-mediata

Questo paragrafo sarà un approfondimento sulle motivazioni biologiche per cui l’ N-acetil cisteina ha dato questi risultati nello studio. Se non vi interessa potete direttamente andare al paragrafo sulla durata del trattamento della terapia con NAC.

Prima di tutto dobbiamo considerare come funziona il nostro sistema immunitario.

La prima linea di difesa contro agenti estranei, in particolare contro i virus è il sistema immunitario cellulo- mediato, responsabile di:

• fagocitare il virus;
• fagocitare la cellula infettata dal virus;
• portare a lisi e morte la cellula infettata.

Durante questi fenomeni, abbiamo la produzione di radicali liberi (ROS), che vengono utilizzati per eliminare il patogeno; un loro eccesso provoca anche un danno nei tessuti sani con lo stimolo alla produzione di una serie di citochine responsabili di esplicare un effetto citotossico cellullare, oltre a richiamare ulteriori cellule infiammatorie e coordinare la risposta immunitaria stessa. Ne abbiamo già parlato in questo articolo.

Le citochine

Tra le citochine abbiamo il TNF alfa, il quale, oltre ad essere responsabile dei fatti su citati, passando in circolo, è responsabile della sensazione di

• astenia,
• della perdita di appetito,
• mialgie artralgie
• e dell’aumento di temperatura corporea,

insomma delle manifestazioni sistemiche dell’infezione.

Immaginate cosa accade in dei soggetti anziani o con patologie croniche che hanno:

1. livelli di glutatione ridotto.
2. una risposta immunitaria deficitaria.

Avremo una produzione di radicali liberi non bilanciata dalla presenza di glutatione, che quindi danneggeranno i tessuti circostanti, richiamando ulteriori cellule infiammatorie. Queste cellule, che negli anni hanno perso la loro funzione, cercano di debellare il virus, ma non ci riescono in maniera efficente e quindi l’infiammazione cresce, il danno si protrae, man mano la manifestazione clinica si aggrava, e peggiora la condizione del paziente che perdura per giorni.

NAC, glutatione e sistema immunitario

Il NAC ha dimostrato in questo studio di essere un’arma in grado di spezzare questo ciclo vizioso in quanto:

• ripristina i livelli di glutatione, così da limitare i danni collaterali esplicati dai radicali liberi, con minore flogosi e sintomi locali;
• modula il rilascio di TNF alfa con conseguenti minori /nulli sintomi sistemici;
• ha un effetto di normalizzazione della immunità cellulo mediata. I fagociti per poter eliminare il virus producono ROS, ma se questi sono in esubero e non vengono neutralizzati dal glutatione, andranno a danneggiare anche quei componenti della cellula stessa (i recettori) che permettono al virus di entrare all’interno ed essere appunto fagocitato;
• In pazienti con carenza di cisteina e con funzione delle cellule Natural killer deficitaria, vi è una normalizzazione in seguito alla assunzione di NAC;
• ha dimostrato, in vitro, di ridurre la replicazione virale del virus influenzale H5N1, la produzione di citochine e la morte delle cellule infettate, modulando la via dell’NF-kB e della MAPK-p38, vie stimolate da un’ alta concentrazione di ROS. Un effetto simile lo hanno anche l’aspirina e la quercitina, ne abbiamo parlato in questo articolo.

Nel nostro studio gli autori hanno valutato la responsività dell’immunità cellulo mediata all’inizio del trattamento e durante il trattamento stesso. I pazienti in terapia con NAC vedevano migliorare la responsività da uno stato di anergia (il pisello di un anziano 90enne in coma) ad uno di ipoergia (il pisello di un 60 enne che ha rapporti il sabato sera) fino ad uno stato di normoergia (il pisello di un adolescente che si affaccia a scoprire il sesso).

Manifestazioni cliniche collegate ad una deplezione di glutatione

Ma se non avete già chiuso il blog per andare a vedere video di cosplay sexy su youtube, vi starete chiedendo: “Ma quindi è vero che le manifestazioni cliniche delle alte vie respiratorie sono associate ad un deplezione di glutatione?” Certo che sì.

Vi sono studi che hanno trovato un’ associazione tra condizioni in cui vi è uno stress ossidativo, in particolare:

• riniti,
• rinite allergiche,
• sinusiti croniche con e senza polipi,
• otite media, acuta e cronica,
• colesteatoma,
• tonsillite,
• sindrome di meniere,
• tosse cronica,

ed riduzione livelli di glutatione. Quindi, potenzialmente, una terapia col NAC potrebbe apportare dei benefici in queste patologie.

Durata e tempismo della terapia con NAC

Importante notare che la terapia effettuata dai pazienti è durata sei mesi e la riduzione dei casi sintomatici nel gruppo NAC rispetto al placebo ha raggiunto un valore significativo al terzo mese. Quindi è necessario un peridodo prolungato con una dose di 1200 mg die per ripristinare i livelli di glutatione e migliorare la risposta immunitaria.

Mi chiedo se aumentando la dose somministrata, vista la sua ottima tollerabilità, gli effetti si ottengano in maniera più rapida.

Studi in cui sono stati date dosi da cavallo di NAC in situazioni infettive più gravi con distress respiratorio acuto, i risultati non sono stati così significativi.

Da tutto questo deduco che il trattamento con NAC ha efficacia:

• in termini preventivi
• in stati infiammatori in fase iniziale.

NAC e potenziale effetto sinergico con i vaccini

Chissà se questo effetto viagra sul sistema immunitario, permetta anche di migliorare la risposta ai vaccini, per cui una normale risposta cellulo-mediata risulta fondamentale.

Alcuni autori concludono che questa ipotesi potrebbe essere valida in pazienti che hanno dei livelli carenti di cisteina. Quindi bisognerebbe testare i pazienti per una loro eventuale carenza. Ma abbiamo dati ad indicarci che pazienti anziani o con patologie croniche hanno livelli di glutatione ridotto, e che il NAC, insieme alla glicina, ne ripristina i livelli, con anche miglioramento di vari parametri.

Potrebbe il NAC migliorare l’immunizzazione indotta dal vaccino antinfluenzale?

A chi vorrà sperimentare questa metodica l’ardua sentenza. Io povero medico di famiglia lancio il sasso e nascondo la mano.

NAC e BPCO

Parliamo ora dell’importanza del trattamento con NAC nei pazienti con bronchite cronica o BPCO (broncopatia cronica ostruttiva).

La bronchite cronica è una condizione in cui i pazienti hanno una ostruzione cronica irreversibile delle vie respiratorie. La gravità può essere di vario tipo, e sul quadro cronico può sovrapporsi un quadro acuto di infezione batterica o virale che ne esacerba i sintomi tipici e cioè di:

• tosse,
• affanno (dispnea)
• ed espettorazione.

Il paziente può andare incontro ad una insufficenza respiratoria, che ne può determinare il ricovero oppure la morte.

In una metanalisi sono stati valutati i lavori in cui i pazienti, affetti con bpco, assumevano una dose di NAC variabile tra i 400 mg fino a 1800 mg al giorno.

E’ stata riscontrata una riduzione del 23% dei fenomeni di riacutizzazione. Questo è dovuto:

• all’azione antiossidante di cui abbiamo abbondantemente parlato,
• alla modulazione del microbiota polmonare,
• alla riduzione della viscosità del muco che essendo più facilmente espettorabile, non ristagna nelle vie arere riducendone l’ ostruzione e non risultando un punto di accumulo e proliferazione batterica, responsabile della riacutizzazione.

Conclusioni

Il NAC in base a questi dati potrà essere utilizzato per:

1. Per la prevenzione delle affezioni delle vie respiratorie superiori in inverno, soprattutto in soggetti ultrasessantacinquenni o con patologie croniche ed obesi;
2. per potenziare la risposta immunitaria al vaccino antinfluenzale nello stesso target di popolazione;
3. in chi è continuamente stressato e per questo soffre frequentemente di affezioni delle vie respiratorie superiori;
4. per la prevenzione delle riacutizzazioni nei paienti con BPCO;
5. nelle affezioni delle vie aeree superiori e inferiori, in sinergia con altri trattamenti.

Tutti quei casi in meno di sintomatologie gravi che possiamo così ottenere, sono tutte persone a cui possiamo :

• risparmiare la sofferenza della malattia,
• risparmiare l’ospedalizzazione,
• risparmiare la vita.

La prevenzione non è brillante come un chirurgo che operando salva la vita di un paziente con una rottura dell’aorta. La prevenzione è come un angelo silenzioso che ti tira la spalla e quando ti giri a guardare non trovi nessuno. E nel frattempo passa un camion sulla strada che stavi per percorrere.

Per concludere spero di avervi convinto che il NAC fa qualcosa in più che bere due litri di acqua al giorno. Io mi sono dovuto leggere tutta ‘sta roba per convincermi, e adesso che l’ho spiegato a voi, la mia convinzione si è rafforzata. Il NAC sarà anche un semplice amminoacido, ma è una molecola da non sottovalutare.

Non avete idea di quanto sono contento di aver ascoltato la voce in fondo al pozzo. Mi ha fatto scoprire grandi cose ed è un gran piacere condividerle con voi.

I campi di applicazione del NAC sono i più disparati e con questo articolo abbiamo solo iniziato a conoscerlo…

Scrivere questo articolo non è stato semplice e mi è costato molto tempo e fatica, come puoi vedere dal numero delle fonti bibliografiche. Se ti è piaciuto o pensi che possa essere utile a qualcuno che conosci, aiutami a diffondere queste informazioni condividendolo dove preferisci!

FONTI

N-acetilcisteina come antiossidante e agente di rottura dei ponti disolfuro

Attenuazione della sintomatologia simil-influenzale e miglioramento dell’immunità cellulo-mediata con il trattamento a lungo termine con N-acetilcisteina

Stress ossidativo e riduzione dei livelli di glutatione in affezioni comuni di orecchio, naso e gola

Influenza e vaccino contro l’influenza

Prevenzione e controllo dell’influenza stagionale con i vaccini

L’obesità compromette la risposta immunitaria adattativa al virus dell’influenza

Effetti del trattamento con N-acetilcisteina nella sindrome da distress respiratorio acuto

Glutatione e risposta immunitaria

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Efficacia della N-acetilcisteina orale a lungo termine nella malattia broncopolmonare cronica

N-acetilcisteina e glutatione come inibitori della produzione del fattore di necrosi tumorale

L’ N-acetil-L-cisteina inibisce la replicazione virale e l’espressione di citochine proinfiammatorie indotte dal virus.

I segni distintivi dell’invecchiamento

L’integrazione di glicina e N-acetilcisteina (GlyNAC) negli anziani.