Punti chiave

• Il fulcro della terapia domiciliare dell’ infezione da Covid è l’utilizzo dei FANS.
• I FANS più testati sono celecoxib, nimesulide, aspirina e indometacina.
• Il beneficio è tanto più marcato quanto più precoce è il trattamento.
• La corretta idratazione è fondamentale per prevenire varie complicanze.

Introduzione

Immagino conosciate tutti la storia del viandante che decise di abbandonare la sua casa in cerca di oro e diamanti. Percorse per anni il deserto e le terre circostanti senza trovare nulla. Arrivò fino al mare, poi, In preda alla tristezza e allo sconforto, tornò nella sua casa natale, ove per puro caso, mentre era nel seminterrato, trovò una miniera di metalli preziosi proprio al di là di un muro danneggiato.

L’infiammazione: una lama a doppio taglio

Abbiamo già parlato della possibilità di utilizzare i FANS nella infezione da Covid-19 in questo articolo, scritto qualche mese fa.

Un concetto importante da considerare è che in genere nelle infezioni virali, la manifestazione clinica non è tanto dovuta alla infezione in sè e per sè, quanto alla nostra risposta immunitaria. Essa è responsabile della debellazione del virus o batterio, quando le cose vanno bene, ma per fare questo si innesca un processo, chiamato appunto infiammazione, responsabile della eliminzione del virus, delle cellule infettate, ma anche, purtroppo, del danno ai nostri tessuti che, appunto, si infiammano; ed è proprio questo danno che ci da i sintomi. Il nostro sistema immunitario è più un’arma di distruzione di massa che un attento cecchino e per questo tende a “cacare fuori dal vaso”, dandoci i sintomi che spesso lamentiamo.

Nel caso del Covid-19 questa situazione è esasperata, perché è proprio una caratteristica del virus quella di innescare una risposta infiammatoria eccessiva ed estremamente dannosa. Il virus infatti penetra attraverso il recettore ACE2 della cellula, una proteasi di membrana responsabile della produzione della angiotensina II, un modulatore della flogosi. Purtroppo in virus legandosi al recettore Ace 2 e facendolo entrare all’interno della cellula (cosicchè entra anche lui) ne impedisce l’azione antinfiammatoria. Immaginatevi una bella ragazza che seduce un buttafuori così da entrare nel locale anche se non invitata, portandoselo dentro. Questo buttafuori scemotto ora non può più sedare le risse che avvengono all’esterno. Scemotto perché, una volta dentro, la ragazza lo scaricherà per trovare di meglio.

Ma non è tutto. La lisi cellulare, per proliferazione ed uscita del virus o per la stessa azione delle cellule immunitarie, induce il rilascio di una serie di sostanze quali le citochine (IL-6-8), interferone gamma e radicali liberi, che loro sua volta richiamano le cellule del sistema immunitario che, come abbiamo visto, per debellare l’infezione, danneggiano le nostre cellule e i tessuti circostanti, rilasciando ulteriori citochine che richiamano ulteriori cellule del sistema immunitario…Avete presente quando vostra moglie è inca**ATA E voi più cercate di spiegarvi e più lei si inca**a, e più cercate di imbuonirla e più a lei le girano i…Dopo che le sono cresciuti? Ecco appunto. In certe situazioni meglio starsi zitti.

Purtroppo il nostro sistema immunitario si comporta in una situazione del genere come un maledetto logorroico, generando un ciclo che quanto più si lascia proseguire tanti più danni farà e tanto più difficile sarà fermarlo, fino alla polmonite da covid bilaterale, distress respiratorio, insufficienza multiorgano e fenomeni di tromboembolismo , eventi ormai tristemente noti a tutti, e che purtroppo portano a morte i pazienti, sopratutto i più fragili, che per la cronaca, partono da uno stato infiammatorio di per sè più “alto”.

Ora la domanda che si sono posti i ricercatori è: c’è un modo per impedire tutto questo? C’è un modo per spegnere questa infiammazione incalzante in fase precoce, prima che diventi inarrestabile? Come il viandate della nostra storia, sono partiti per un viaggio che gli ha portatati alla scoperta di vari rimedi, tra cui gli antorpi monoclonali, i vaccini e gli antivirali. Rimedi efficacissimi, ma non privi delle loro limitazioni:

• Gli anticorpi monoclonali possono essere somministrati solo in ospedale, quindi la loro somministrazione precoce risulta un po’ diffcile, anche il più ansioso non si reca in ospedale per un raffreddore (per fortuna).
• Il paxlovid, che può essere prescritto dal proprio medico di famiglia è molto costoso ed è possibile darlo sono nei pazienti fragili, ossia che per la loro condizione clinica e le varie patologie di cui soffrono , possono, con più probabilità, andare incontro a eventi avversi, morte compresa.
• I vaccini hanno abbattuto notevoltemnte l’incidenza di eventi avversi, ma l’immunità cala nei mesi, fino ad arrivare ad una riduzione del 30% della protezione dalla infezione e dalla malattia sintomatica; questo senza considerare il fatto che si creano continuamente nuove varianti, verso cui il vaccino non dovrebbe essere ugualmente efficace. Oltre al problema che le lettere dell’alfabeto greco stanno finendo, possiamo vaccinare tutta la popolazione ogni 4-6 mesi? Non credo.

Razionale dell’utilizzo dei FANS nelle infezioni virali

A questo punto io medico di famiglia, sprovveduto e bistrattato, gioco il jolly.

“Signora si prenda una aspirina!”.

“Aspirina? ma che vuole che mi faccia? Il mio vicino ha preso l’antibiotico col covid!”

Io ve lo buco questo antibiotico!

Come abbiamo già visto in un altro articolo l’antibiotico non funziona, ma la signora evidentemente non lo ha letto.

Funzionano invece una classe di farmaci chiamati FANS.

I FANS sono un gruppo di molecole di cui il capostipite è la ben nota aspirina, che sono in grado di inibire degli enzimi, chiamati ciclossigensi, per gli amici COX. E si sa che i COX van sempre in coppia quindi sono l’1 e la 2. Questa coppia di COX è responsabile della sintesi di varie molecole, tra cui prostaglandine e trombossani. Insieme prostaglandine e trombossani sono responsabili di una serie di funzioni, tra cui

• mantenimento del flusso di sangue al rene (quindi della filtrazione di sangue e della produzione di urine, nonché dell’apporto di ossigeno e nutrienti al rene stesso);
• un’azione protettiva della mucosa dello stomaco;
• regolano la funzione piatrinica.

Inoltre mediano anche altre funzioni, quali:

• l’infiammazione;
• la trombosi;
• la risposta all’infezione.

A questo punto è interessante notare che

1. Nei pazienti infettati da Covid i livelli di prostaglandine e trombossani sono più alte dei soggetti normali;
2. l’infezione da covid induce un’ aumentata espressione della coppia di COX;
3. I topi in cui sperimentalmente è eliminato l’enzima COX 2 e vengono infettati da influenza A hanno una infezione meno grave ed una maggiore sopravvivenza;
4. I campioni di pazienti morti per influenza aviaria hanno dato riscontro di una maggiore espressione dell’ enzima COX 2;
5. nel liquido di lavaggio broncoalveolare dei pazienti con influenza A c’è una riduzione delle citochine proinfiammatorie se il paziente ha assunto il celecoxib.

Da tutto questo la geniale pensata: ma vuoi vedere che dando un FANS ad un paziente col Covid-19, magari uno con attività soprattutto sul COX 2, e se glielo do precocemente, gli blocco tutta quella cascata descritta prima, cosicchè:

• riduco i sintomi;
• ne accorcio la durata;
• riduco l’ospedalizzazione;
• miglioro la sopravvivenza?

Come dire che con la moglie arrabbiata basta uscire un po’ i COX e si blocca tutto subito!

Celecoxib e nimesulide

Avevamo già parlato dei risultati degli effetti della terapia con i FANS in questo articolo, facendo in particolare riferimento allo studio italiano del professor Remuzzi. I dati di questo studio preliminare suggerivano una riduzione dei ricoveri del 90% nei pazienti trattati precocemente con aspirina, celecoxib o nimesulide.

Un ulteriore studio fatto su un campione più ampio di pazienti, trattati precomemente dai loro bravi medici di famiglia con celelcoxib, ha confermato questo notevole riduzione di ospedalizzazione, oltre ad una riduzione della durata dei sintomi tra cui aneusmia e ageusmia. In altri studi effettuati su pazienti ammessi in ospedale con forme moderate di Covid-19 c’era un effetto preventivo sul peggioramento del quadro clinico del paziente, nonché sul quadro radiologico della TC polmonare in caso di trattamento per un periodo variabile da 3 fino a 14 giorni, a partire dal giorno della ammissione in ospedale.

Il Nimesulide inibisce in egual misura bloccando COX 1 e 2, e ha lo stesso effetto del celecoxib sul Cox 2, quindi per questa sovrapposizione di effetti, è stato indicato ed utilizzato al posto del celecoxib laddove questo era controindicato.

Il celecoxib da rispetto ai vari FANS ha minor effetti gastrontestinali, però in pazienti che hanno subito eventi ischemici cardiaci è meglio non darlo. A questo punto si può pensare appunto al nimesulide, per gli amici Aulin (quello che da noi consente agli anziani di pronunciare Halloween, che appunto è diventata la “Notte di Aulin”). Il nimesulide è controindicato al di sotto dei 12 anni, e ha dato casi di epatotossicità, che però sono dovuti a casi in cui il farmaco è stato sovradosato (se fate i bravi e leggete tutto vi scriverò i dosaggi corretti a fine articolo).

L’indometacina

L’indometacina è un altro FANS con un importante effetto antinfiammatorio, che:

• agisce sia su COX 1 che 2 in maniera non selettiva;
• ha una azione antivirale diretta nei confronti del virus;
• downregola le citochine up regolate nel covid.

Negli studi in paziente ospedalizzati in cui è stato somministrato, ha dimostrato di

1. ridurre i sintomi di mialgia, tosse e febbre;
2. ridurre la durata della ospedalizzazione;
3. ridurre l’incidenza della desaturazione sotto i 93%,

tutto questo in misura maggiore rispetto ai pazienti trattati con celecoxib e in misura NOTEVOLMENTE maggiore ai pazienti trattati con tachipirina. Per farvi capire la differenza su 100 pazienti trattati con indometacina nessuno ha desaturato, mentre i pazienti trattati con tachipirina 20 su 100, con maggior sollievo dai sintomi ed una scomparsa degli stessi in metà del tempo.

Per trasparenza vi dico che in questo caso sia il paracetamola che l’indometacina erano parte di un protocollo più complesso. Gli effetti sul gruppo possono essere dovuti quindi al complesso utilizzato. ma quello che ci interessa è la maggiore azione della indometacina rispetto alla tachipirina.

Infiammazione, glutatione e tachipirina.

Vi parlavo prima della infiammazione che dilaga in seguito ad una infezione e del fatto che, in seguito alla infezione da Covid-19, c’è proprio un vulcano che erutta e la lava distrugge tutte le terre circostanti, ovvero i nostri tessuti. Però noi abbiamo dei pompieri che con getti d’acqua raffreddano questa lava, rallentandola ed impedendo il danno. Sto parlando del il glutatione. Il glutatione è una molecola ad azione antiossidante che neutralizza o comunque limita il danno ai nostri tessuti. Ovviamente migliori sono i livelli di glutatione maggiori sono le nostre possibilità di non ricevere o limitare il danno dalla reazione infiammatoria. Chi ha dei livelli infiammatori più alti, per età o patologie, consuma più glutatione, quindi ne ha cronicamente meno. Ne parleremo meglio in un prossimo articolo.

La tachipirina consuma il glutatione perché questo viene utilizzato per metabolizzarla e poi eliminarla. Alcuni autori hanno proposto che il suo utilizzo nel Covid potrebbe peggiorarne il decorso.

Forse nel Covid è meglio usare, laddove possibile, i FANS, visto che comunque alleviano la sintomatologia, febbre compresa, in maniera più importante, con una azione più “olistica”.

Aspirina

Infine vi cito la mia preferita, l’aspirina, la quale:

• è il capostipite dei FANS;
• esplica una azione antivirale nei confronti di virus ad RNA;
• riduce i livelli di citochine nei pazienti con angina;
• riduce i livelli di trombossano, inibendo l’aggregazione piatrinica.

Questi fattori lasciano presupporre che il suo utilizzo in pazienti col Covid-19 ne possa ridurre i sintomi nelle forme moderate ed inoltre la riduzione dei livelli di trombossano potrebbe ridurre nel covid gli episodi trombo embolici e di conseguenza la mortalità.

Ma tutto questo sarà vero, sarà falso, Sarah Ferguson? Cit. Ezio Greggio.

Considerate che la cardioaspirina è utilizzata nei pazienti che hanno avuto un infarto per evitare che le piastrine si aggreghino nuovamente ad occoludere il vaso che porta sangue al cuore, causando nuovamente un fenomeno ischemico.

Gli studi hanno confermato che la assunzione di cardioaspirina (cioè 100 mg di aspirina), se somministrata entro le 24 ore dalla ammissione in ospedale in pazienti con distress respiratorio acuto da Covid-19, ha dato:

• una riduzione della mortalità;
• della necessità di ricovero nalla unità di terapia intensiva;
• della necessità della ventilazione meccanica.

Delle metanalisi di studi di pazienti ricoverati con forme moderate, la somministrazione di aspirina all’ammissione in ospedale ha dato una importante riduzione della mortalità rispetto ai pazienti che non la assumevano. I pazienti valutati sono più di 56000 in una metanalisi e più di 100000 in un’altro studio. “Mica bruscolini!”.

E’ interessante notare che questi risultati sono stati ottenuti spesso in pazienti ospedalizzati, quindi già dopo qualche giorno dall’inizio della sintomatologia, mentre negli studi del professor Remuzzi la parola d’ordine è PRECOCE. Diciamo che essere precoci non è sempre una cosa positiva, chi mi vuole capire capisca, ma la precocità del trattamento nel caso del Covid è fondamentale. Personalmente ho sospeso la cardioaspirina nei pazienti che avevano il Covid e già la assumevano, e ho consigliato l’aspirina a dosaggio pieno, che vi riporterò a breve.

Dosaggi dei FANS

Vediamo a che dosaggi possiamo utilizzare questi antinfiammatori:

• nimesulide 100 mg dopo colazione e cena;
• celecoxib, 400 mg come dose inizale, e nella stessa giornata una dose da 200mg, dal giorno successiva una dose dai 200 ai 400 mg die
• indometacina, nello studio in cui vi ho parlato è stata utilizzata ad una dose di 75 mg una volta al giorno.
• aspirina 500 mg due volta la giorno. Nei pazienti ho spesso utilizzato anche l’ aspirina C che contiene 400 mg di aspirina e 240 mg di vitamina C. A seconda della sintomatologia, la consigliavo in genere tre volte al giorno. Se un paziente ha avuto un evento ischemico cardiaco e ha anche un danno al fegato opterei per l’aspirina per i motivi di cui sopra.

I FANS vanno assunti per pochi giorni. gli autori propongono 3-4 giorni di terapia minima (precoce) fino ad un masssimo di 7-14 giorni.

L’ aspirina ha un costo di 8 euro. Il paxlovid di 1800 euro. Vi rendete conto di quanto l’applicabilità su vasta scala del paxlovid sia limitato dal suo costo e per questo destinato solo ai pazienti più a rischio, con tutte le limitazioni delle migliaia di interazioni che il farmaco ha, ed invece l’aspirina possa essere di largo uso?

Effetti collaterali dei FANS, controndicazioni, precauzioni

Anche la rosa più bella ha delle spine acuminate. I FANS sono controindicati:

• nei soggetti allergici ai FANS;
• nel secondo e terzo trimestre di gravidanza;
• nei bambini al di sotto dei 12 anni;
• in caso di insufficiena renale grave;
• in caso di insufficienza epatica (nimesulide);
• in pazienti che hanno avuto eventi ischemici cardiaci (celecoxib);
• in chi assume anticoagulanti orali.

Abbiamo visto che i FANS possono :

• esplicare una azione gastrolesiva, quindi meglio prenderli a stomaco pieno. La comparsa di dolore epigastrico o cambiamento di colore ed odore delle feci (a posa di caffè: la medicina usa sempre immagini romantiche), possono indicare un sanguinamento gastrointestinale;
• possono peggiorare la funzione renale. Questo è un problema soprattutto nei pazienti anziani o che hanno una funzione renale compromessa, in cui il rene, già mezzo azzoppato, può smettere di funzionare completamente , con una inizale riduzione della funzione glomerulare fino ad una insufficenza renale acuta. Importante monitorare il quantitativo di urine emesso durante la giornata ed eventuale comparsa di gonfiore delle caviglie;
• determinare un incremento della pressione sanguigna, che quindi va monitorata.

Idratazione durante l’infezione

L’idratazione in questo contesto è fondamentale. La somministrazione di FANS determina una riduzione di produzione di prostaglandine che riduce il flusso di sangue al rene. La perfusione renale può essere ulteriormente peggiorata da uno stato di disidratazione che spesso può essere già preesistente soprattutto nei soggetti anziani. La presenza di febbre determina un ulteriore peggioramento dello stato di idratazione. La nostra temperatura cala infatti grazie alla sudorazione, che quindi ci farà perdere ulteriori liquidi e con ulteriore riduzione della perfusione renale. Inoltre quando la nostra temperatura aumenta aumentiamo la frequenza respiratoria e a causa del naso chiuso tendiamo a respirare con la bocca, tutti fattori che peggiorano ulteriormente il nostro stato di idratazione.

Una corretta idratazione permetterà di mantenere un buon flusso di sangue ai reni (abbiamo visto che se il paziente è disidratato il flusso di sangue al rene si riduce per concentrare il volume di urine), Se siamo disidratati inoltre la sudorazione è ridotta e potremo avere difficoltà, nonostante la terapia, ad avere la defervescenza della febbre; la disidratazione stessa può essere causa di febbre nonché della precipitazione delle condizoni cliniche del paziente per insufficenza renale, aumento della temperatura corporea, fino a stato confuzionario e coma. Quindi bevete ca**o, bevete!

Conclusione

In conclusione riprendo la storia che vi ho raccontato all’inizio. Abbiamo girato in lungo e largo per le vie della biologia e della ricerca per capire come scovare dei farmaci utili ad affrontare questo virus, che così tanto ha stravolto le nostre vite e la nostra società; e probabilmente, li avremmo trovati nella farmacia o parafarmacia sotto casa. Uno di questi era un semplice farmaco da banco, l’aspirina, acquistabile anche senza alcuna ricetta.

Gli autori della review su cui è basato questo articolo suggeriscono di assumere un FANS immediatamente ai primi sintomi suggestivi di covid, ancor prima di farsi un tampone. Se tutti avessimo avuto la possibilità o l’informazione di prendere una aspirina la sera prima di andare a dormire, al primo picco febbrile o ai primi sintomi di raffreddore, forse la mattina dopo, ci saremmo svegliati in un mondo con meno caos e sopratutto meno vittime.

Fonti

Il trattamento domiciliare come nuova frontiera per la cura del COVID-19: il caso degli antinfiammatori

Danno renale acuto

Acqua, idratazione e salute

Consumo del glutatione indotto dal paracetamolo

La deplezione di glutatione potrebbe essere il cavallo di Troia per la mortalità da Covid 19?

Durata dell’efficacia dei vaccini contro l’infezione da SARS-CoV-2 e la malattia COVID-19