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Come l’attività fisica rafforza il sistema immunitario, riducendo le infezioni, i tumori e la flogosi cronica

di: Fabrizio Palmieri

Punti chiave

L’attività fisica costante può ridurre il rischio di avere una infezione respiratoria fino al 50% rispetto ad un sedentario.
L’attività fisica costante può ridurre il rischio di morire di una infezione fino al 37%.
La dose minima ottimale per avere un effetto benefico sul sistema immunitario è di 150 minuti alla settimana di attività aerobica o aerobica/muscolare combinata.
Sforzi troppo intensi duraturi o ripetuti sono associati ad un aumentato rischio di infezioni respiratorie.
L’attività fisica aumenta la circolazione delle cellule NK e dei linfociti T citotossici, potenziando la loro attività e favorendo la penetrazione nei tessuti.
L’attività fisica modula l’immunità adattativa evitando una eccessiva risposta infiammatoria, responsabile di un quadro clinico più grave.
L’attività fisica rallenta l’invecchiamento del sistema immunitario, aumenta le nostre difese antiossidanti e riduce i livelli di infiammazione cronica di basso grado
L’esercizio fisico non solo previene l’insorgenza di tumori, ma migliora la sopravvivenza, la tolleranza e la risposta alla terapia in soggetti già ammalati.

Introduzione

Durante il lockdown siamo rimasti per due mesi chiusi in casa, occupati a riscoprire il ricettario della bisnonna e imparare ad eseguire in maniera perfetta tutte le sue ricette. A parte andare a fare la spesa e portare il cane a fare la pipì ci era stata data un’altra possibilità: quella di uscire a fare un po’ di sport nella zona in cui abitavamo.

Mi chiedo se fosse una manovra mirata ad evitare che la nostra già compromessa forma diventasse definitivamente deformata come la pancia di Homer, o forse un modo per farci sfogare con la corsa evitando che, la costrizione dello stare in casa con moglie e figli, portasse a trasformare il caldo focolare del domicilio in un divampante incendio doloso.

Eppure io voglio credere e sperare che uno dei motivi per cui ci veniva lasciata la libertà ed il diritto di fare attività fisica, era per garantire un corretto funzionamento del sistema immunitario. Perché l’attività fisica rafforza il nostro sistema immunitario, riducendo le infezioni, i tumori e anche la flogosi cronica.

Voi mi risponderete scettici: “E ci fa crescere anche il pisello?” (per lo meno i maschietti).

Se non ci credete, Ora ve lo dimostro!

Attività fisica e rischio di ammalarsi di infezioni

Dovete sapere che l’attività fisica è importante nel proteggerci dalle infezioni per svariati motivi, in particolare:

migliora l’immunosorveglianza verso i patogeni;
migliora la salute metabolica e cardiovascolare, che sappiamo essere un fattore predittivo per la severità e l’outcome delle infezioni;
migliora la risposta ai vaccini.

Studi osservazionali

A questo punto ci chiediamo: ma è possibile che l’attività fisica migliori il rischio di beccarsi una infezione delle vie respiratorie (acquisite in comunità) e ne migliori la mortalità?

E’ stato preso un gruppo di individui con età superiore ai 18 anni ed è stato sottoposto ad uno studio osservazionale in cui veniva riportata l’incidenza di infezioni acquisite in comunità in relazione a quanta attività fisica veniva fatta da questi soggetti.

La quantità di attività fisica era rilevata tramite delle interviste. Questi individui erano un campione rappresentativo della popolazione, ossia sedentari o che praticavano attività amatoriale e vennero esclusi atleti d’elite (insomma erano dei poveri scarsoni come me e te che stai leggendo).

E è se pur vero che c’era la possibilità che questi dicessero ca##ate o sovpravvalutassero o sottovalutassero il quantitativo di attività fisica che effettivamente svolgessero, erano comunque un campione di 557000 e più individui. Mica bruscolini.

Rispetto a chi faceva meno di 150 minuti di attività fisica settimanale, chi era ligio e dedito raggiungendo questo limite, aveva una:

riduzione del 31% del rischio di infezioni acquisite in comunità;
riduzione del 37% del rischio di morire di infezione (in genere di polmonite). Considerate che in questo campione le persone che vedevano la loro vita risparmiata erano più di 22000.

Studi randomizzati e controllati

Se molti di voi storcono il naso nel leggere studio osservazionale (che hanno un valore scientifico più basso) e continuano a millantare come UNICA metodica efficace di prevenzione i vaccini, vi presento una serie di studi randomizzati e controllati di intervento in cui vennero presi un gruppo di sedentari, ulteriormente divisi in due gruppi:

uno continuava a stare 16 ore al giorno seduto e 8 ore steso,
l’altro veniva sottoposto ad un intervento in cui doveva iniziare a fare attività fisica, in particolare svolgevano una attività fisica ad intensità moderata di 40-45 min per 4-5 volte a settimana.

Questo gruppo di trial ha avuto una durata variabile da 12 settimane ad un anno.

Quello che è stato evidenziato è una riduzione della incidenza di URTI che andava da minimo del 30 % fino ad una riduzione di incidenza del 50% (con anche una riduzione di incidenza di influenza e polmonite) per gli studi più lunghi, rispetto al gruppo in cui i pazienti rimanevano sedentari.

Questa riduzione della probabilità di avere una infezione è superiore a quella che ci potrebbe dare un qualsiasi integratore.

Qual è la giusta dose di esercizio per non ammalarsi?

A questo punto voglio fare una riflessione: l’essere umano ha spesso difficoltà a trovare un equilibrio tra gli eccessi, e spesso fa questo perché ha qualche problema con la motivazione che lo spinge a svolgere un compito (alias problemi con la dopamina).

Ci siamo evoluti per cercare il piacere e ad eludere la sofferenza ma da un punto di vista evolutivo la ricerca di un riparo, cibo, acqua per evitare di morire di fame, sete o freddo, erano dei fattori sufficienti a far aumentare la dopamina e a darci la motivazione per alzare il sedere dal pavimento della grotta e a fare “attività fisica”.

Ora chi ce la dà questa motivazione se il cibo ce lo porta glovo a casa, se l’acqua scorre alzando la manopola del rubinetto e dobbiamo solo pigiare un tasto per accendere il riscaldamento? Scrivendo su google abbiamo piaceri più intensi di quelli che potrebbe darci una camminata o una biciclettata…E so già i più maliziosi a che siti stanno pensando, ma prima di andarci finite di leggere l’articolo…Bricconcelli!!!)

La motivazione a fare attività fisica può giungere da partecipare ad una gara e dal cercare di primeggiare. Date però un’occhiata a cosa succede quando passo da un esercizio moderato ad uno troppo troppo intenso

J-curve model of the relationship between the exercise workload continuum and risk for upper respiratory tract infection (URTI). Other factors such as travel, pathogen exposure, sleep disruption, mental stress, and dietary patterns may influence this relationship. This figure was adapted from Nieman

Se faccio una attività fisica intensa e prolungata, come appunto lo sforzo di una gara, oppure se non permetto al mio corpo di recuperare a sufficienza e mi alleno troppo frequentemente, la mia capacità di difendermi dalle infezioni riprende a peggiorare, tornando prima simile a quella di in sedentario, per poi invece peggiorare ulteriormente e diventare da due a sei volte peggiore di quella di un fancazzista.

Come possiamo individuare quindi un intervallo sicuro per evitare di esagerare con il movimento ( e non te la ridere sotto i baffi, sto mettendo questa postilla solo per completezza del discorso, tanto lo so che per la maggior parte di noi il problema è l’opposto…)?

Seguendo le linee guida della World Health Organization, nonché considerando i protocolli usati nei trial, una persona sedentaria ottiene i benefici sul sistema immunitario raggiungendo i 150 minuti a settimana di attività fisica.

Suddividendoli in 4-5 giorni, ad esempio potrebbe fare 30 minuti 5 volte alla settimana o 40 minuti 4 volte (e lo so che ce ne sono 10 minuti in più ma sicuramente non ti faranno male).

L’esercizio migliore per la prevenzione sembra quello moderato aerobico, combinato eventualmente con un componente di esercizio muscolare.

E se proprio hai paura che l’attività fisica eccessiva potrebbe farti male, tanto da bloccarti al divano a vedere l’ultima serie di Netflix, considera che fino a 600 minuti alla settimana di esercizio moderato intenso non provoca un aumento dell‘incidenza delle infezioni virali. In particolare si ha un aumento dei benefici dell’ l’esercizio aerobico fino alle 5 ore settimanali.

Numero di passi al giorno

Se ricorderete l’articolo di quanti passi al giorno sono necessari per rimanere in salute, ottenevamo il massimo dei benefici con il minimo sforzo a 7000 passi al giorno. 7000 passi sono all’incirca 30 minuti di camminata. La postilla che aggiungiamo in questo studio è che l’attività deve essere moderata.

Se decidete di camminare dovete andare ad una intensità tale da non riuscire a cantare oppure a parlare senza fiatone con la persona che vi sta accanto (questa postilla vale anche per le donne).

Oltre alla camminata altre attività studiate sono state la corsa, gli step, la bicicletta ed il tai chi chuan. Queste attività possono essere alternate per rendere più vario l’allenamento.

Attività fisica e risposta anticorpale ai vaccini

E per quanto riguarda la risposta anticorpale ai vaccini?

In un trial randomizzato, un intervento su un gruppo di soggetti sedentari con tre sessioni di attività fisica da 60 minuti alla settimana per 20 settimane con esercizi aerobici o con associata una di allenamento della forza, ha determinato un aumento della risposta anticorpale in seguito alla vaccinazione per influenza, pneumococco e per lo zoster, rispetto al gruppo controllo (sedentari).

Il beneficio si aveva anche nei soggetti anziani ultrasessantacinquenni i quali, a causa della immunosenescenza, hanno una risposta vaccinale inferiore.

Questo ha portato gli autori a proporre dei protocolli di attività fisica da fare nelle venti settimane precedenti la vaccinazione.

Gli autori non sanno che gli anziani fanno già i cento metri nel periodo invernale per essere i primi a fare la fila dal medico di famiglia, arrivando un’ora prima dell’orario di apertura anche se adesso c’è l’appuntamento!

Azione dell’attività fisica sulla funzione immunitaria

Ma che cosa accade quando facciamo attività fisica, per cui l’efficienza del nostro sistema immunitario cambia?

Attività fisica e asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Nell’articolo sul sonno e sistema immunitario abbiamo visto come nella veglia abbiamo una attività ormonale caratterizzata da una attivazione dell’asse ipotalamo ipofisi surrene (HPA) con alti livelli di:

cortisolo, che inibisce l’attività di NF-kB, con conseguente inibizione delle citochine proinfiammatorie TNF-alfa, IL-1 e IL-6;
noradrenalina e adrenalina; quest’ultima inibisce la produzione di IL-1 beta e TNF-alfa.

Quindi vediamo che abbiamo un pattern antinfiammatorio che tiene a freno il sistema immunitario.

Quando facciamo attività fisica abbiamo un ulteriore stimolo all’HPA, con un ulterirore incremento dei livelli di cortisolo e catecolamine (nell’attività fisica moderata è un aumento modulato e lieve).

Questo incremento ci permette di adattarci allo sforzo e di conseguenza avremo un ulteriore stimolo delle attività antinfiammatorie su citate.

L’attività fisica giusta al momento giusto

In un interessante esperimento hanno iniettato in dei topi una dose di virus dell’influenza che avrebbe dato la morte al 50% delle cavie. Dal momento della iniezione, fino al quarto giorno in cui comparvero i sintomi dell’influenza i topi furono divisi in tre gruppi:

uno fu sottoposto ad attività fisica intensa severa. Di questo gruppo morì il 90% dei topi
uno rimase sedentario, ed ebbe effettivamente la mortalità prevista (50-60%);
l’ultimo fu sottoposto ad un esercizio moderato. Fu quello che ebbe la mortalità più bassa: il 10%.

Se l’attività fisica continuava ad essere effettuata dopo la comparsa dei sintomi era associata ad un aumento della mortalità.

Nei topi con la mortalità più bassa si notava:

una riduzione della infiltrazione linfocitaria di polmoni e milza
una riduzione delle citochine associate ai TH1, che hanno attività immunostimolante e proinfiammatoria;
un aumento delle citochine dei linfociti TH2 (IL-4), ad attività immunoregolatrice.

Questa attività di modulazione dell’immunità da parte della attività fisica era responsabile della minore gravità della sintomatologia e dell’aumento della sopravvivenza.

Effettivamente l’attivazione dell’HPA e quindi l’aumento dei livelli di cortisolo downregola l’NF-kB e quindi la produzione di citochine infiammatorie che già conosciamo. Inoltre abbiamo una riduzione della produzione da parte dei monociti/macrofagi dell’IL-12, fondamentale per l’attivazione dei TH1, responsabili a loro volta dell’ attivazione della risposta immunitaria adattativa.

Durante l’attività fisica abbiamo quindi uno shift verso i TH2, una situazione molto diversa da quella che abbiamo invece riscontrato nel sonno profondo.

I TH1 producono:

l’interferon gamma che nell’attività fisica è downregolato ;
l’ IL-2 che invece non viene inibita bensì aumentata nell’ attività fisica. l’IL-2 è fondamentale per l’attivazione dei Treg. Quindi abbiamo uno shift verso i TH2 con un ulteriore supporto dei Treg nella immunomodulazione.

Che cosa accade però se invece di un esercizio moderato sto facendo una maratona o la mia attività diventa troppo intensa o duratura? Lo stimolo cortisonico diventa importante e questo sposta ulteriormente l’equilibrio tra TH1 e TH2 ancora di più verso i secondi e quindi da una immunomodulazione del sistema immunitario passiamo ad una immunosoppressione e deficit della risposta immunitaria adattativa con un conseguente aumento del rischio di infezioni, come abbiamo visto precedentemente.

Durante una gara abbiamo inoltre ulteriori stressor che abbattono le nostre difese immunitarie, come fattori psicologici insieme a turbe o carenza del sonno.

Attività fisica e risposta dei linfociti allo stimolo adrenergico

L’attivazione dell’HPA influenza inoltre quelle cellule del sistema immunitario che hanno dei recettori beta adrenergici (responsive quindi all’aumento di adrenalina).

In particolare le cellule del sistema immunitario più responsive a questo stimolo sono le cellule Natural Killer (in primis) e i linfociti CD8+. Entrambe le cellule hanno un’azione citotossica nei confronti delle cellule infettate da microbi e delle cellule tumorali.

L’attività fisica moderata , in acuto:

favorisce lo scambio di queste cellule immunitarie da organi in cui sono accumulate, come fegato, milza e linfonodi, alla circolazione, migliorando quindi la capacità di migrare nei tessuti;
aumenta la loro capacità citotossica.

Se ci pensate è un grosso vantaggio evolutivo avere queste cellule che, in seguito ad uno stressor e un conseguente stimolo adrenergico, sono subito spianate in circolo e migrano in zone in cui è presente un agente da eliminare.

Considerate che già dopo aver salito una rampa di scale per 70 secondi, sempre se non morite di infarto per il fiatone, c’è un aumento dei linfociti NK di 6 volte rispetto al valore basale e la massima mobilizzazione si ha dopo trenta minuti, rimanendo alta all’incirca per tre ore.

A supporto del discorso che è lo stimolo adrenalinico a far aumentare queste cellule in circolo, i ricercatori hanno riscontrato che la somministrazione di adrenalina ha lo stesso effetto sui livelli di linfociti.

A meno che non stiate subendo uno shock anafilattico, vi sconsiglio di sostituire l’attività fisica con una iniezione di adrenalina. Non avrete gli stessi benefici.

I muscoli, l’organo endocrino dimenticato

Ma gli effetti sul sistema immunitario non sono dovuti solo alla attivazione dell’HPA.

Il tessuto muscolare quando si contrae rilascia in circolo esso stesso delle citochine che in questo caso chiameremo miochine. Tra queste abbiamo:

IL-6. Questa interleukine/miochina è un po’ particolare perché ha sia una attività proinfiammatoria che antinfiammatoria. Rilasciata in maniera continuativa e disregolata dai monociti/macrofagi contribuisce ed è un markers dell’infiammazione cronica; rilasciata dalla attività fisica in maniera intermittente, in seguito a contrazione muscolare, sembra esplicare azione antinfiammatoria in quanto:
- aumenta l’ antagonista per il recettore della IL-1 beta;
- inibisce la produzione di TNF-alfa;
- aumenta IL-10, che come ricorderete è rilasciata anche dai TH2 e ha un’ attività antinfiammatoria e di inibizione del TNF alfa;
- inibisce l’espressione del Toll like receptor, correlato con la fagocitosi di virus e batteri nonché di prodotti ossidati come le LDL ossidate (il colesterolo cattivo);
- è inoltre la responsabile della esposizione sulla membrana del GLUT-4 che permette alla cellula muscolare di captare glucosio anche in assenza di insulina, nonché dell’AMPK, importante monitor dello stato di nutrizione di nutrizione dell’organismo: inibisce la sintesi di glicogeno favorendo la mobilizzazione di glucosio e inibisce la sintesi di trigliceridi per far andare in circolo gli acidi grassi che saranno usati come substrato energetico.
IL-15, responsabile della proliferazione e maturazione delle cellule NK, della produzione di miosina e differenziazione delle cellule muscolari verso le rapide; promuove l’aumento del sonno profondo, che come abbiamo visto è importante per la funzionalità del sistema immunitario;
Il-7, coinvolta nella stimolazione della proliferazione delle cellule satelliti e della differenziazione dei linfociti T e B e di una sottopopolazione dei NK.

Le miochine 6, 7 e 15 nel complesso sono responsabili degli adattamenti metabolici e muscolari all’esercizio fisico ma anche della maturazione, proliferazione e ridistribuzione di linfociti NK, T e B.

Attività fisica e difese antiossidanti

Un altro effetto importante dell’attività fisica è quello di aumentare le nostre difese antiossidanti endogene.

Nel momento in cui effettuiamo un esercizio la nostra produzione di ROS (radicali liberi) aumenta leggermente e questi radicali liberi vanno a stimolare l’espressione di un gene chiamato NFR2, responsabile di varie funzioni tra cui:

la biogenesi di nuovi mitocondria
l’aumentata produzione di enzimi con funzione antiossidante, come la superossido dismutasi, la catalasi, e glutatione perossidasi.

In questo modo l’esercizio fisico ci espone allo stressor dei ROS, ma il nostro organismo si adatta aumentando le proprie difese antiossidanti, che saranno quindi presenti anche a riposo.

In particolare aumentano i nostri livelli di glutatione di cui abbiamo parlato nell’articolo sulla N-acetil cisteina.

L’aumento delle nostre difese antiossidanti permette di ridurre il danno ossidativo alle cellule del sistema immunitario (e non solo), e al loro DNA, evitando che queste cellule diventino senescenti e non funzionanti.

I ROS sono importati per debellare gli agenti patogeni ma un loro eccesso può danneggiare le cellule del sistema immunitario stesso e andare ad ossidare le LDL (low density protein) trasportatrici del colesterolo che tendenzialmente va a depositarsi sui nostri vasi sanguigni, determinando successivamente la formazione delle placche arterosclerotiche.

Queste LDL ossidate vanno anche a stimolare IL TLR delle cellule fagocitarie, che viene attivato, stimolando la cascata infiammatoria ed il processo che porta alla crescita della placca stessa.

Attività fisica e flogosi cronica

Abbiamo già parlato nell’articolo su sonno e sistema immunitario dell’impatto della infiammazione cronica di basso grado sulla salute dell’individuo e sull’incidenza delle malattie cronico-degenerative.

Rispetto ai sedentari e agli obesi abbiamo in chi effettua attività fisica con costanza un livello più basso di PCR (un parametro di infiammazione rilevabile nel sangue), IL-6, TNF-alfa.

Quando sono stati presi dei sedentari e sottoposti a dei trial randomizzati in cui un gruppo rimaneva sedentario e l’altro era sottoposto a fare attività fisica 3 -5 volte alla settimana per 40 minuti per 4-5 mesi, i soggetti vedevano un miglioramento dei parametri di infiammazione su citati rispetto al gruppo analogo rimasto sedentario.

Questi effetti si avevano a prescindere dall’età, anche in soggetti ultra novantenni.

Quindi non è mai troppo tardi per iniziare a fare attività fisica, sfiammarsi e stare meglio!

L’azione di modulazione della flogosi cronica è spiegabile con:

un miglioramento della composizione corporea e la riduzione della massa grassa (il grasso butta in circolo citochine proinfiammatorie);
la liberazione in circolo delle miochine da parte del muscolo allenato di cui abbiamo parlato prima, che hanno appunto un effetto immunomodulante e antinfiammatorio C’era una vera e propria correlazione tra fitness cardiorespiratorio e la riduzione della flogosi cronica, significativa anche correggendo il risultato per il fattore BMI.
lo stimolo della HPA ed azione antinfiammatoria del cortisolo.

Attività fisica ed effetti sul microbiota

L’attività fisica esplica un’azione sul microbiota aumentando la differenziazione delle popolazioni batteriche e aumentando le popolazioni benigne antinfiammatorie.

Attività fisica ed immunosenescenza

L’attività fisica rallenta l’invecchiamento del sistema immunitario ossia l’immunosenescenza, un processo che compromette la funzionalità nell’anziano del sistema immunitario, soprattutto della immunità adattativa, favorendo invece l’attivazione disregolata della immunità innata che come abbiamo visto contribuisce all’infiammazione cronica.

L’immunosenescenza aumenta nell’anziano il rischio di

infezioni,
malattia autoimmunitarie,
neoplasie,
osteoporosi ,
alterazioni neurologiche.

L’attività fisica rallenta l’immunosenescenza e riduce di molto il numero di cellule T circolanti senescenti e non funzionanti.

Gli anziani allenati hanno rispetto ai sedentari un numero maggiore di cellule T funzionanti, un numero maggiore di cellule NK e quindi un minor rischio di infezioni.

Probabilmente le cellule senescenti grazie all’attività fisica vanno incontro ad apoptosi e sono sostituite da cellule giovani. Effettivamente nell’anziano allenato, diversamente dal sedentario il timo, dove le cellule T maturano, mantiene la sua massa e non va incontro ad involuzione.

Ulteriori effetti sul sistema immunitario della attività fisica

E come se non bastasse ecco una miscellanea di effetti ulteriori sul sistema immunitario:

aumentata attività fagocitica dei neutrofili;
aumento della capacità delle cellule T di proliferare;
ridotta entità della risposta infiammatoria in caso di esposizione a frammenti batterici;
aumento lunghezza telomeri nei leucociti;
aumento delle IgA: sono degli anticorpi che tappezzano le mucose, ed una prima linea di difesa contro i patogeni esterni. Esplicano inoltre una azione di downregolazione del processo infiammatorio, legano immediatamente un virus già incontrato impedendogli di entrare e quindi ostacolando la reinfezione;

Attività fisica, sistema immunitario e tumori

Per concludere vorrei fare una valutazione dell’azione dell’ attività fisica sull’andamento della patologia tumorale.

E’ ben risaputo che l’attività fisica riduce l’incidenza di vari tipi di tumore tra cui mammella, prostata e colon retto. Ma ciò che purtroppo non è ancora entrato nella mente e nella cultura medica è che un esercizio costante in soggetti ammalati di tumore può migliorarne la sopravvivenza, la risposta e la tolleranza alla terapia.

Abbiamo visto che lo stimolo adrenergico mette in circolo i linfociti NK e ne migliora la capacità di penetrare nei tessuti.

In un gruppo di soggetti volontari sani, seguiti per 11 anni, si notava una significativa maggiore incidenza di tumore in chi aveva minori livelli di cellule NK.

In modelli murini si è osservata in seguito ad attività fisica, una maggiore penetrazione di delle cellule NK all’interno della massa tumorale ed una riduzione delle cellule T reg che invece ne modulano l’attività

Questo fenomeno è importante da considerare perché il grado di infiltrazione tumorale da parte delle cellule NK è predittivo dell’ outcome clinico e della risposta al trattamento.

L’attività fisica inoltre modula l’infiammazione cronica che favorisce la crescita tumorale e contrasta l’immunosenescenza, mantenendo le nostre cellule immunitarie funzionanti per combattere la malattia.

Conclusioni

Ebbene spero di avervi convinto che fare attività fisica può proteggerci dalle infezioni e non solo: la modulazione del nostro sistema immunitario permette di ridurre la flogosi cronica e il rischio di avere o di morire per un tumore.

A breve arriverà il picco influenzale e con esso tutti i virus parainfluenzali che si porta appresso. Manca poco meno di un mese all’inverno. In 12 settimane di camminata puoi migliorare di molto la funzionalità del tuo sistema immunitario. Io incomincerei subito a scendere di casa e a camminare, e non di andare a vedere quei siti a cui stavi pensando prima.